İnsülinin 2023’de keşfinden sonra, insülin araştırmaları tabi ki bu kadarla kalmadı. İnsülin üretim teknolojileri süratle gelişti. Çok yakın vakitlere kadar yeni insülin tedavileri geliştirildi ve hala daha geliştirilmeye devam etmektedir. İnsülin, birinci yıllarda sığır ve domuz pankreasından elde edilmekteydi. Mezbahalarda hayvanların kesiti sırasında pankreasları alınarak çabucak donduruluyordu, daha sonra laboratuvarda çözdürülüp birtakım muameleler sonucunda insülin elde edilmekteydi. Her ne kadar tedavi başarılı olsa da elde edilen özütün %80-90’ı insülin iken, gerisi pankreasın öbür kesimlerini içermekteydi. Tesirli olmakla birlikte saf olmadığı için şeker ayarlayıcı tesiri çok başarılı değildi ve kimi yan tesirler ortaya çıkıyordu. Birinci bulunan insülinlerin tesiri cilt altına enjekte edildikten bir saat sonra başlamakta ve 4-6 saat devam etmekteydi. Bu insülin, “kristalize” yahut “regüler insülin” olarak isimlendirildi. 1936 yılında Hagedorn ve Jensen insülin tesir mühletini uzatmayı başardı. Tesiri 2-4 saatte başlayan ve 6-10 saat devam edebilen NPH insülin üretildi ve 1946 yılında kullanılmaya başlandı. Daha sonra Scott ve Fisher tesiri 1-2 saatte başlayan ve 10-15 saat devam eden Lente isimli insülini ürettiler ve 1953 yılında kullanılmaya başlandı. Kullanılan sığır insülinlerinde 3 aminoasit, domuz insülinlerinde ise 1 aminoasit, insan insülininden farklıydı. Bu farklılık bağışıklıkla ilgili kimi sorunlara yol açıyordu. 1980’li yıllarda domuz insülininden, insandakinden faklı olan bir aminoasit çıkarılarak yarı sentetik insan insülinleri elde edildi. Akabinde 1980’li yıllarda genetik bilimindeki gelişmeler sonucunda ileri teknikler kullanılarak, içlerinde en az %99,5 oranında saf insan insülini bulunan, hayvan pankreası kullanılmadan büsbütün laboratuvarda üretilen, tam sentetik insülinler üretildi ve günlük tedavide kullanılmaya başlandılar. Bu insülinlerde bağışıklıkla ilgili sorunlar çok daha az görülse de şeker ayarlamada ki başarısı hayvan insülinleri ile benzeriydi. Bu insülinler de hayvan insülinleri üzere olağan sağlıklı bir insanın pankreasından üretilen insülin hormonunun günlük salgı ritmini taklit etmede başarısızdı. Bunun üzerine, insan insülininin protein yapısını oluşturan aminoasit dizsinde değişiklik yaparak “analog insülin” denilen son teknoloji insülin ilaçları geliştirildi. Analog insülinlerin bulunuşu, insülin tedavisinde kıymetli bir kilometre taşı olmuş ve yeni bir periyodun kapılarını açmıştır.
İlk olarak süratli tesirli analog insülinler geliştirildi. Bu insülinlerin tesiri enjeksiyondan 5-15 dakika sonra başlıyor ve 3-4 saat sürüyor, her öğünden evvel yapılıyor, tokluk kan şekerini neredeyse olağan düzeylere kadar düşürüyor ve tesiri bir sonraki öğünde kayboluyor. Bu haliyle adete şeker hastası olmayan birinin insülin tesirini taklit edebilir hale geldik. Hem daha düzgün şeker ayarlaması yapabildiğimiz üzere, hem de çok şeker düşmesi yan tesiri daha az görülür hale geldi. Tokluk şekerini düşürmede tesirli olan bu insülinlerle elde edilen muvaffakiyet, açlık şekerlerini ve gece uzunluğu şekerini düşürmek için kullanılan insülinlerle elde edilememişti. NPH insülinin tesiri en fazla 10 saatte, Lente insülinin tesiri ise en fazla 15 saatte bitiyordu. Günde tek doz yetmiyordu. Ayrıyeten bu insülinler, olağan pankreas açlık insülin salgısını taklit etmekte başarısızdılar. Enjeksiyon yapıldıktan sonra hem tesiri geç başlıyordu hem de muhakkak bir mühlet sonra gereğinden fazla tesir gösteriyordu. Bu da gün içinde yahut gece çok şeker düşmelerine neden oluyordu. Bu muhtaçlık üzerine yeniden genetik teknikler kullanılarak 24 saat kadar tesir eden, günde tek doz yapılan, çok şeker düşme riski daha az olan uzun tesirli analog insülinler üretildi. Bu insülinler, enjeksiyondan 1 saat sonra tesir gösterip, tesir mühleti 24 saate kadar uzamaktadır ve günde bir sefer yapılmaktadır. Tüm dünyada ve ülkemizde kullanılan iki çeşit uzun tesirli analog insülin vardır. İnsülin gelişmeleri bununla da bitmedi. Bilhassa gece şeker düşmelerine daha az yol açan, daha tesirli şeker düşmesi sağlayan ve şeker dalgalanmalarının daha az görüldüğü ultra uzun tesirli analog insülinler üretildi. Bu insülinlerin tesiri 2 saatte başlamakta, yaklaşık 40 saat sürmektedir ve günde bir sefer yapılmaktadır. Tüm dünyada kullanılan iki çeşit ultra uzun tesirli analog insülin vardır. Ülkemizde ise birisi mevcut olup, başkası süratli tesirli insülinle karışım halinde mevcuttur. Ayrıyeten orta tesirli insülinler, uzun tesirli insülinler ve ultra uzun tesirli insülinlerle, kısa tesirli ve süratli tesirli insülinlerin karıştırıldığı, karışım insülinleri olarak isimlendirilen insülinler de bulunmaktadır. Bu insülinler de daha az sayıda enjeksiyon ile kan şekerini ayarlama talihi sunmaktadır.
En yakın vakitte geliştirilen, klinik araştırmaları başarılı olan ve tesire başlama müddeti çok kısa olan insülinler ortasında ultra süratli tesirli insülinler (UHEİ) sayılabilir. UHEİler yemekten çabucak evvel ya da yemek sonrası alınabilen, şeker denetimi süratli ve tesirli bir formda sağlayan insülin analoglarıdır. Bu insülinlerin mevcut kullandığımız süratli tesirli insülinlere avantajları, yemek sonrası hiperglisemiyi azaltması, daha esnek bir uygulama vakti sunması ve kan şekerinde ani düşüş (hipoglisemi) riskini azaltmasıdır. Bu insülinler, FDA ve EMA üzere düzenleyici kuruluşlardan onay almıştır ve birçok ülkede kullanılmaktadır. ABD, birtakım Avrupa ülkeleri, Kanada, Avustralya ve Japonya üzere ülkelerde reçeteyle temin edilebilmektedir. Geri ödeme kapsamı ülkeden ülkeye değişiklik göstermektedir. Örneğin, Almanya ve İskandinav ülkelerinde sigorta kapsamına alınmıştır. Ülkemizde şimdi yoktur.
Diğer yakın vakitte geliştirilen insülinler ise haftalık yapılan uzun tesirli insülin analoglarıdır. Bu insülinler ile günlük bazal insülin muhtaçlığının, haftada bir uygulamayla karşılanması hedeflenmektedir. Bilhassa Tip 2 diyabet tedavisinde tesirli olduğu gösterilmiştir. Klinik çalışmalarda, bu insülinlerin günlük bazal insülinlere kıyasla emsal şeker denetimi sağladığı ve tedaviye ahengi artırabileceği bildirilmiştir. Haftada 7 enjeksiyon yerine bir enjeksiyon yapma avantajı vardır. Bu da hem tedavi yükünü hem de hastanın tedaviye ahengini artırabilecek bir özelliktir. Bu insülinler şu anda birçok ülkede klinik çalışmalarda değerlendirilmiş yahut makul ülkelerde onaylanmıştır. ABD, Kanada ve Avrupa’da onay süreçlerinden geçmiş ve klinik kullanımda yerini almıştır. Bununla birlikte, geri ödeme kapsamında olup olmadığı ülkelere nazaran değişmektedir. Bir başka yeni insülin, astım ilaçlarında olduğu üzere, teneffüs yolu ile akciğerlerden emilen insülin ilaçlarıdır. Lakin şimdilik kullanımının önünde bir ekip pürüzler bulunmaktadır.
İnsülin ilacında ki bu gelişmeler yanı sıra, insülini cilt altına enjekte etmek için kullanılan aygıtlarda da büyük gelişmeler kaydedilmiştir. Evvelce şişelerden enjektörlere çekilerek kullanılan insülin tedavisinin yerini, kolay ve pratik insülin kalemleri almıştır. İğnelerin uzunluğu ve kalınlığı azalmıştır. Ayrıyeten bilhassa tip 1 şeker hastalarında kullanılan, “insülin pompası” olarak isimlendirilen aygıtlar 1970’li yıllardan sonra geliştirilmeye başlanmıştır. Bu aygıtların içine konulan insülin, aygıta bağlı bir kablo yardımı ile cilt altına yerleştirilen bir iğne aracılığı ile devamlı olarak cilt altına iletilmektedir. Aygıtın yazılımı ile anlık insülin dozu değişikliği yapılabilmektedir. Bu aygıtlar bilhassa oynak şeker olarak nitelendirilen, şeker hastalarında tercih edilmekte ve epey başarılı kan şekeri ayarlaması sağlanabilmektedir. Bu aygıtlara son yıllarda “sensör” denilen ikinci bir aygıt eklenebilmekte ve anlık kan şekeri ölçümü yapılabilmektedir. Böylelikle parmaktan şeker ölçümüne gerek kalmamaktadır. Bu gelişmelerin nihayetinde ise “akıllı pompalar” olarak isimlendirilen, kan şekerini ölçen, şeker yükselmesi durumunda otomatik olarak ek doz insülin enjekte eden ve hatta şeker düşmesi durumunda insülin enjeksiyonunu kesen pompalar kullanıma girmiştir. Ülkemizde de hali hazırda kullanılmaktadır ve hastaya büyük kullanım kolaylığı ve konfor sağlamaktadır. İnsülin pompasından farklı olarak hem insülin hem de glukagon denilen kan şekerini yükselten hormonu birlikte vererek kan şekerini ayarlamayı hedefleyen “biyonik yahut yapay pankreas” olarak isimlendirilen sistemlerle ilgili çalışmalar devam etmektedir.
Pankreas ve adacık hücre nakli ise seçilmiş az hastalarda, bu bahislerde tecrübeli merkezlerde yapılmaktadır. Bilhassa böbrek yetmezliği gelişen hastalarda böbrek ile pankreas nakli birlikte yapılabilmektedir. Öte yandan pankreas nakli epeyce zahmetli ve istenmeyen olumsuz tesirlerinin çokluğu nedeniyle sadece seçilmiş genç hastalarda tercih edilmektedir. Adacık hücre nakli ise son 30 yılda sürat kazanmıştır. Tecrübeli, gelişmiş merkezlerde yapılan adacık nakli ile 2-5 yıl kadar insülinsiz ömür sağlanabilmektedir. Bu mühlet sonunda ise tekrar dışarıdan insülin ilacı gereksinimi oluşmaktadır. Pankreas nakline nazaran daha pratik bir prosedür olsa da, insülin üreten hücreleri vericiden almak da çok kolay bir süreç değildir. Sonrasında da bu hücreler bedenden atılmasın diye verilen bağışıklık baskılayıcı ilaçlara bağlı yan tesirler kıymetli bir sorun teşkil etmektedir. Bu cins handikapların önüne geçmek için hastanın kendisinden alınan kök hücrelerle tedavi için yapılan çalışmalar hala devam etmektedir. Bu mevzuda en son bildirilen bir olay raporunda, Çin’de yapılan başarılı bir kök hücre nakli duyurulmuştur.
Bu olay 25 yaşında, Çin’de Tianjin’de yaşayan tip 1 diyabeti olan bir bayandır. Nakilden evvel günde 54 ünite insülin kullanırken, programlanmış kök hücre naklinden 2,5 ay sonra kendi insülinini üretmeye başlamış ve insülin tedavisi büsbütün kesilmiştir. Bu olayda, birinci kere tip 1 diyabetli bir hastanın kendi kök hücreleri kullanılmıştır. Haziran 2023’te, yarım saatten az süren bir operasyonda, yaklaşık 1,5 milyon adacık muadili hücre hastanın karın kaslarına enjekte edilmiştir. Daha evvel, kök hücreler karaciğere nakledilirken, karın bölgesi birinci defa kullanılmıştır. Karın bölgesine yerleştirerek, manyetik rezonans görüntüleme kullanarak izlenebilir olması sağlanmış ve tıpkı vakitte olumsuz bir durumda, gerekirse basitçe çıkarabilir durumda olması planlanmıştır. Bu olayda insülin üretimi bir yıldan uzun bir müddet korumuştur. Kan şekeri düzeyleri günün %98’inden fazlasında, gaye aralıkta kaldığı gözlenmiştir. Bu sonuçlar epeyce dikkat caziptir ve başka hastalara da uygulanabilirse, tip 1 diyabet tedavisinde ihtilal niteliğinde olacak üzere görünmektedir. Lakin tabi ki daha fazla dataya ve daha çok beşerde tekrarlanmasına gerek vardır. Ayrıyeten, hastayı düzgünleşmiş olarak kabul etmeden evvel beş yıla kadar insülin üretip üretmeyeceğini beklemek gerekmektedir. Öte yandan birinci başarılı deneme olan bu hasta, daha evvelce yapılan karaciğer nakli için aslında bağışıklık baskılayıcı ilaçlar almaktadır. Kök hücre naklinden sonra da karaciğer için bu ilaçlara devam edilmiştir. Dolayısı ile bu ilaçların kesilmesi durumunda nakledilen kök hücrelerin akıbetinin ne olacağı, reddedilip edilmeyeceği bilinmemektedir. Birinci yapılan bu hadise ile birlikte birebir merkezde yapılan başka iki olay ile elde edilen olumlu sonuçlar ise bu mevzudaki dertleri azaltacak üzere görünmektedir. Çinli bilim adamlarının bildirimine nazaran öbür iki iştirakçinin sonuçlarının da “çok olumlu” olduğunu ve Kasım 2024’de bir yıllık mühlete ulaşacaklarını, akabinde denemeyi 10 yahut 20 bireye daha genişletmeyi planladıklarını söylemişlerdir. İşin yüksek maliyeti ise öbür handikaptır. Fakat elbet ileride olumlu sonuçlar elde edilirse, maliyeti ucuzlatacak çalışmalar yapılacaktır. Bu usuller birinci olarak yaklaşık yirmi yıl evvel Japonya’daki Kyoto Üniversitesi’nde Shinya Yamanaka tarafından geliştirilmiştir. Çinli bilim adamları ise formülü daha fazla geliştirerek ve değiştirerek uygulamışlardır. Yamanaka’nın yaptığı üzere gen sözünü tetikleyen proteinler tanıtmak yerine hücreleri küçük moleküllere maruz bırakmışlardır. Bu üç tip 1 diyabetli olay dışında yeniden Çin, Şangay’da, 59 yaşında tip 2 diyabeti olan bir erkek hastaya daha, kendinden alınan kök hücrelerle yapılan başarılı bir kök hücre nakli daha bildirilmiştir. Bu hususta gelişmeler hayli paylaşmaya devam edeceğim
